Тромбиновое время (ТВ)

Тромбиновое время (ТВ), также называемое тромбиновым временем свертывания (ТВС), оценивает заключительный этап коагуляции, измеряя время до образования фибринового сгустка после добавления экзогенного тромбина в плазму. Тест используется для выявления качественных или количественных нарушений фибриногена, включая приобретенную дисфибриногенемию, связанную с заболеваниями печени или аутоиммунными расстройствами, и наследственную дисфибриногенемию. Применяется при обследовании по поводу привычного невынашивания беременности при подозрении на дефекты фибриногена и используется для оценки риска, диагностики и мониторинга лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). У отдельных пациентов ТВ может способствовать оценке риска артериального тромбоза в контексте протромботических профилей.

Тромбиновое время измеряет интервал, необходимый для образования фибрина после добавления тромбина (фактор IIa) в плазму пациента, тем самым моделируя терминальную фазу каскада свертывания. Поскольку тест изолирует превращение фибриногена в фибрин, изменения концентрации или молекулярной структуры фибриногена, как правило, удлиняют, а иногда укорачивают измеряемое время. Фибриноген — гликопротеин, синтезируемый гепатоцитами (фактор I). Помимо центральной роли в формировании сгустка, он связывает избыток тромбина (исторический термин — антитромбин I) и способствует активации плазминогена, связывая коагуляцию и фибринолиз. Следовательно, нарушения уровня или функции фибриногена могут проявляться кровотечением, тромбозом или их сочетанием. Дефицитные состояния включают гипофибриногенемию и афибриногенемию, тогда как структурные дефекты обозначаются как дисфибриногенемия; каждое из них может быть наследственным или приобретенным. К приобретенным причинам относятся заболевания печени, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), первичный фибринолиз и лекарственные эффекты (например, тромболитические препараты и аспарагиназа). Заболевания печени — наиболее частая причина приобретенной дисфибриногенемии: избыточное сиалилирование молекулы фибриногена повышает ее отрицательный заряд и нарушает полимеризацию фибрина, способствуя кровотечениям на фоне многофакторной печеночной коагулопатии. ТВ используется как первичный скрининговый тест при подозрении на дисфибриногенемию в рамках оценки кровоточивости. Аномальный фибриноген может также продуцироваться некоторыми опухолями (такими как плоскоклеточный рак шейки матки, аденокарцинома молочной железы, почечно-клеточный рак и гепатома). Аутоантитела при системной красной волчанке и множественной миеломе могут снижать активность фибриногена, удлиняя ТВ. ДВС — самая частая причина приобретенной гипофибриногенемии и представляет собой системное тромбогеморрагическое расстройство, характеризующееся распространенным образованием фибриновых микротромбов с потреблением факторов свертывания и тромбоцитов. ДВС всегда является вторичным по отношению к основному состоянию и может быть острым или хроническим. Острыми триггерами являются инфекции (сепсис, вызванный эшерихией коли, ВИЧ, цитомегаловирусная инфекция, малярия), острые миелобластные лейкозы, акушерские осложнения (отслойка плаценты, эклампсия, эмболия околоплодными водами), обширные ожоги и массивные гемотрансфузии. Хронический ДВС ассоциирован со злокачественными солидными опухолями, хроническими лейкозами, осложнениями беременности, такими как внутриутробная гибель плода, миелопролиферативными новообразованиями, ревматоидным артритом и болезнью Рейно, инфарктом миокарда и воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит и болезнь Крона). Избыток тканевого фактора (фактор III) инициирует внутрисосудистое свертывание с образованием микротромбов в почках, головном мозге, печени и легких, что приводит к мультиорганной дисфункции. Прогрессирующее потребление фибриногена и других факторов приводит от гиперкоагулябельности к гипокоагулябельности с распространенными кровотечениями, при этом оба состояния могут сосуществовать у одного и того же пациента. С учетом сложной клинической картины ДВС остается диагностической задачей; ТВ, интерпретируемое совместно с другими тестами гемостаза, способствует оценке риска, раннему выявлению и мониторингу терапии. Наследственные нарушения фибриногена встречаются редко. Около 80 мутаций обусловливают отсутствие или снижение фибриногена вследствие нарушения синтеза или секреции с внутрипеченочной ретенцией. Афибриногенемия (в плазме фибриноген не определяется) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, с оценочной частотой 1:1,000,000, и часто манифестирует в неонатальном периоде кровотечением из пупочного остатка, кровотечениями из кожи, желудочно-кишечного или мочеполового тракта либо внутричерепным кровоизлиянием, хотя возможен и более поздний дебют. У пораженных женщин возможны меноррагии или метроррагии, повторные самопроизвольные выкидыши и послеродовые кровотечения; в отдельных случаях может развиваться парадоксальный венозный тромбоз. Гипофибриногенемия встречается чаще (около 1:500), нередко протекает бессимптомно, но может приводить к жизнеугрожающим кровотечениям при тяжелых травмах, операциях или на фоне сопутствующих нарушений коагуляции. Наследственная дисфибриногенемия — гетерогенная группа, включающая порядка 400 описанных мутаций, заменяющих аминокислоты в молекуле фибриногена. Концентрация фибриногена в плазме нормальная или умеренно снижена (гиподисфибриногенемия), однако функциональная активность уменьшена вследствие нарушенного взаимодействия с тромбином или дефектной полимеризации фибрина. Клиническая выраженность варьирует: около 55% — бессимптомны; приблизительно 25% имеют кровотечения, часто после травмы, операции или родов; примерно 20% переносят тромбозы, чаще венозные; и у 27% отмечается сочетание кровотечений и тромботических событий. В некоторых семьях аномальный фибриноген откладывается в почках в виде амилоида, что приводит к ранней хронической почечной недостаточности. Помимо участия в гемостазе, фибриноген вовлечен в воспаление, ангиогенез и заживление ран, а также может способствовать атерогенезу посредством пролиферации гладкомышечных клеток и поглощения макрофагами окисленных липидов. Повышенные уровни фибриногена коррелируют с повышенным риском артериального тромбоза.